游戲劇情方面，《孤島危機2》延續了老套的科幻游戲風格，故事情節繼承了上代作品，但內容與一代也有很大變化。游戲中的戰場已從秘密叢林戰轉向了公開、大規模的現代城市戰爭。故事發生在距一代3年后的2024年。外星人在地球上的大片區域挑起了戰爭，各大城市都遭到攻擊，人口銳減，玩家將要進行捍衛地球的末日戰爭。游戲主戰場因此改變至紐約，由于外星病毒感染，紐約的居民被迫疏散，紐約成了一座“孤島”。同時更有神秘勢力Crynet出現，《孤島危機2》的世界比起前作更加兇險刺激。玩家將控制主角 "Alcatraz"，在奄奄一息時被Prophet救起，并穿上了了《孤島危機》標志性的納米服 -- 一件擁有先進AI的戰斗裝甲。而等待著主角的卻是更為多舛的命運。

在《孤島危機2》中，納米服就好比玩家觀察這個世界的鏡頭。同時它也為整個游戲帶來了巨大的凝聚力。一旦你點擊“開始游戲”按鈕，你的所有行動和看到的一切都會在第一人稱視角發生。納米服有三種模式：“潛行模式”基本可以讓你隱身；“力量模式”會增強你的近身攻擊能力，并大幅提高你的移動速度和跳躍高度。“裝甲模式”大幅提高你的防御力，把你變成一輛“移動的坦克”。每種能力都會在不同程度上消耗納米服的能量。而《孤島危機2》的根本就在于如何恰當利用好這些能力，找到組合它們的新方法，并出其不意地運用它們。

《孤島危機2》的成功之處在于，它用一個支離破碎的紐約城為廣大玩家呈現了一個極具多樣性的游戲舞臺。《孤島危機2》的亮點在于玩家可以盡情將那件“無所不能”的納米服發揮到極致，而最美妙的時刻在于，玩家在回過神來后才會感嘆道到：“什么？我剛才真的做到了那個？”納米服的AI可以顯示戰術要點，可以讓玩家標記戰術點或元素，比如武器隱藏處和敵人出現的地點。再后來就完全靠玩家自己了：你是選擇冒著敵方強大的火力沖入正門，還是用“潛行模式”從側翼奇襲敵人，將對手一個個暗殺掉？

敵人AI很不錯，且令人感到真實。沒錯，你可以埋伏起來突襲敵人，但如果你稍不小心，就會遭遇到敵人有組織的反擊，這時你需要快速找到對策。每次你玩時大部分戰斗都會有不同的走向。多虧《孤島危機2》的環境設計，它不僅是橫向的，還擁有極高高度 -- 你可以向上走，找到從高處打擊敵人的方法。當你在對付Crynet的準軍事力量時，從高處向下發起進攻非常有效，給你一種捕殺獵物的快感。但在面對外星異形Ceph時，局勢就完全反過來了。你不僅要關注自己的前進路線，還要時刻提防身手敏捷的對手隨時隨地可能發起的突襲。盡管你是孤軍奮戰，但眾多可使用的裝備能讓你以智取勝，有種“四兩撥千斤”的感覺。